Asciminib

Indikation: Asciminib wird zur Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven chronischen myeloischen Leukämie eingesetzt, die zuvor mit 2 oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitoren ohne dauerhaften Erfolg behandelt wurde.

Wirkmechanismus: Asciminib bindet anders als die bei CML üblichen TKIs nicht an die katalytische ATP-Bindungsstelle, sondern in der im nativen Zustand für eine Autoregulation wichtigen Myristoyl-Bindungstasche von ABL (STAMP-Inhibitor (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket)). Die Fähigkeit zur Autoregulation geht bei der Fusion mit BCR verloren, Folge ist die konstitutiv aktive BCR-ABL1-Kinase, die als Auslöser der CML zur Aktivierung zahlreicher Signalkaskaden mit der Folge eines unkontrollierten Wachstums der Leukämiezellen führt. Asciminib induziert allosterisch eine Konformationsänderung der ABL1-Kinase. Es imitiert die ABL-Autoinhibierung durch den Myristoylrest und beeinflusst auch die katalytische ATP-Bindungsstelle, was zur Rückgewinnung der TKI-Inhibierung z B von Nilotinib führen kann, die zuvor durch eine Mutation mit Einfluss auf die katalytischen ATP-Bindungsstelle verloren gegangen ist. Zugelassen ist Asciminib nur als Monotherapie, Kombinationen werden derzeit in Studien geprüft.

Nebenwirkungen: Seine häufigsten Nebenwirkungen laut FI waren muskuloskelettale Schmerzen (37,1 %), Infektionen der oberen Atemwege (28,1 %), Thrombozytopenie (27,5 %), Fatigue (27,2 %), Kopfschmerzen (24,2 %), Arthralgie (21,6 %), erhöhte Pankreasenzyme (21,3 %), Abdominalschmerz (21,3 %), Diarrhö (20,5 %) und Übelkeit (20,2 %). Nebenwirkungen Grad ≥ 3 waren Thrombozytopenie (18,5 %), Neutropenie (15,7 %), erhöhte Pankreasenzyme (12,4 %), Hypertonie (8,7 %) und Anämie (5,3 %

Literaturangaben