Irinotecan

Irinotecan, ein Derivat von Camptothecin, ist ein Prodrug vom mehr als 100fach wirksameren SN-38, einem DNA-Topoisomerase I Inhibitor, dem einzigen aktiven Metaboliten, der im Verlauf von räumlichen DNA-Veränderungen in Zusammenhang mit der DNA-Replikation diese so behindert, dass es zum Zelltod kommen kann, dem Ziel einer Krebsbehandlung. Zugelassen ist es zur Behandlung von fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom, und wird Off-Label es auch bei kleinzelligem Lungenkrebs angewendet.
Durch Carboxylesterasen und die Butyrylcholinesterase in Leber, Darm, Niere, Blutzellen, auch in Krebszellen und Blutplasma werden 12 % laut FI des Irinotecan metabolisiert, 1-2 % in der Leber zu SN-38, wobei als Glucuronylverbindungen inaktivierte Anteile hydrolysiert und in die aktive Masse rücküberführt werden können. Der Metabolismus ist komplex. Von der Fachinfo werden nach 350 mg/m2 Irinotecan iv über 30-90 min für Irinotecan 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml für SN 38 angegeben, für die AUC 34 µgxh/ml bzw. 451 ngxh /ml. Es gibt ca 30% große Unterschiede in individuellen Pharmakokinetik-Parametern. 50 % des infundierten Irinotecan werden unverändert zu 33% mit der Galle, zu 22 % im Urin ausgeschieden. Die Elimination ist mehrphasig. SN-38 hat eine mittlere t1/2 von ca 14 h. Ein Versuch der Dosierungsoptimierung war ein CYP 3A4-Midazolam-Phänotyp-basierter Ansatz mit Minimierung der Toxizität. Irinotecan hat viele Nebenwirkungen. Sehr häufig sind Neutropenie, Anämie, Magendarmbeschwerden, cholinerges Syndrom, Schwäche, die zur Dosis-Limitierung zwingen können. Bekannt sind Interaktionen mit CYP3A4-Induktoren und -Hemmern, Transportern und PXR-Aktivatoren, die alle zur Resistenzentwicklung gegen Irinotecan beitragen. Bestimmte Genotypen der Glucuronsyltransferasen (UGT1A1) bei Kaukasiern und Asiaten verlangen eine Dosisreduktion.