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Glasdegib

Glasdegib wird in Kombination mit Cytarabin zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie angewendet. In der Zulassungsstudie führte es zu einer 49 % Reduktion des Sterberisikos verglichen zur Monotherapie mit Cytarabin.
Glasdegib bindet an Smoothened, ein transmembranöses Eiweiß, das G-Protein-verbundenen Rezeptoren gehört. Es ist Teil des Hedgehog (HH, Igel, nach Nüsslein wegen stachligen Aussehens der dazu entdeckten Drosophila-Variante so benannt, bei der dieser Weg schon vorhanden ist, d.h früh in der Evolution) - Signaltransduktionswegs, der im Embryonalstadium aktiv, im adulten Stadium inaktiv ist. Smoothened vermittelt Signale ins Zellinnere, die letztlich zur Genexpression und damit zu Zellwachstum und Invasion führen. Welche genetischen Veränderungen zu einer konstitutiven Aktivierung von HH im Rahmen der Leukämie konkret verantwortlich sind, ist noch nicht klar, diskutiert wird ein Einfluss der Stromazellen der Umgebung. Mit der Hemmung von HH durch Glasdegib wird eine Aktivierung nachgeschalteter Signalwege früh unterbunden. Sehr häufige UAW sind Anämie, Thrombozytopenie, Blutungen, febrile Neutropenie, Pyrexie, Dyspnoe, Pneumonie, Dysgeusie, verminderter Appetit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation, Abdominalschmerz, peripheres Ödem, Ausschlag, Muskelspasmen, Fatigue.
Glasdegib ist teratogen und fetotoxisch und kann zum embryofetalen Tod oder schweren Geburtsfehlern führen. Es muss eine Schwangerschaftsverhütung sichergestellt sein.
Nach einer Dosierung von 100 mg Glasdegib 1x tgl. bei Krebspatienten betrug der Cmax Mittelwert 1.252 ng/ml und die AUC 17.210 ng×hr/ml.
Glasdegib kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer um 16 % niedrigeren Exposition im Vergleich zum nüchternen Zustand.

Literaturangaben

Handelsnamen

Pharmakologie